Tế bào stroma là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan
Tế bào stroma là thành phần không biểu mô trong mô đệm, bao gồm fibroblast, myofibroblast, pericyte và tế bào miễn dịch, tạo khung cơ học và điều tiết vi môi trường mô. Chúng tổng hợp và tái cấu trúc ngoại bào ma trận, điều chỉnh tín hiệu paracrine và cơ-chuyển hóa để hỗ trợ chức năng mô, lành vết thương và duy trì cân bằng sinh lý.
Định nghĩa và khái niệm chung
Tế bào stroma là thành phần không phải biểu mô trong mô đệm, bao gồm đa dạng dòng tế bào như fibroblast, myofibroblast, pericyte và các tế bào miễn dịch đệm. Chúng tạo nên khung cơ học (scaffold) và điều tiết vi môi trường mô thông qua tương tác cơ-chuyển hóa (mechanotransduction) và tín hiệu paracrine. Tính chất không biểu mô giúp stroma đồng thời hỗ trợ cấu trúc mô, dẫn truyền chất dinh dưỡng và tham gia đáp ứng miễn dịch tại chỗ. NCBI PMC: Definition of stromal cells
Stroma đóng vai trò trung tâm trong duy trì tính toàn vẹn mô, hỗ trợ quá trình lành vết thương và tái tạo mô, đồng thời tham gia điều hòa chu trình sống của tế bào gốc và tế bào biểu mô. Mỗi mô đệm đặc trưng bởi thành phần stroma khác nhau, thể hiện qua tỷ lệ fibroblast/matrix và mật độ mao mạch. Sự biến đổi về cơ học và hóa học của stroma có thể làm thay đổi hành vi của tế bào biểu mô, dẫn đến bệnh lý như xơ hóa (fibrosis) hoặc ung thư. Cell: Stromal niche
Nguồn gốc phát sinh
Tế bào stroma chủ yếu khởi nguồn từ trung mô phôi (mesenchyme) trong quá trình phát triển bào thai, khi các tế bào trung mô biệt hóa thành fibroblast, myofibroblast và tế bào nội mô mạch máu. Ngoài ra, các tế bào gốc trung mô trưởng thành (mesenchymal stem cells – MSCs) từ tủy xương, mô mỡ và mô nhau thai cũng có khả năng di cư vào mô ngoại vi và đóng góp vào quần thể stroma. Sự đa dạng nguồn gốc giúp stroma đáp ứng linh hoạt trong tình trạng tổn thương hoặc viêm nhiễm.
Trong mô người trưởng thành, tế bào stroma có khả năng tự tái tạo và đáp ứng tín hiệu tổn thương, nhưng tỉ lệ tái tạo chậm hơn so với biểu mô. Dòng MSCs nội mô có thể biệt hóa thành myofibroblast phục vụ co rút vết thương, hoặc quay về trạng thái nghỉ quiescent khi kết thúc quá trình lành mô. Sự điều hòa giữa biệt hóa và tự đổi mới (self-renewal) của MSCs quyết định độ bền vững của mất mát mô và phục hồi cấu trúc ban đầu. Nature Reviews: Mesenchymal stem cells and stroma
Phân loại tế bào stroma
Quần thể stroma được phân loại chính theo chức năng và dấu ấn bề mặt (surface markers). Fibroblast là dòng phổ biến nhất, tiết và tái cấu trúc ngoại bào ma trận (ECM); myofibroblast biểu hiện α-SMA (alpha-smooth muscle actin) tham gia co rút mô vết thương; pericyte quây quanh mao mạch, điều tiết tính thấm thành mạch và ổn định mạch máu; tế bào miễn dịch đệm như đại thực bào và mast cell tham gia đáp ứng viêm và sửa chữa tổn thương.
- Fibroblast: tổng hợp collagen I, III, fibronectin, elastin.
- Myofibroblast: biểu hiện α-SMA, co rút vết thương, hỗ trợ đóng sẹo.
- Pericyte: bám quanh mao mạch, điều tiết lưu lượng và tính thấm.
- Tế bào miễn dịch đệm: đại thực bào, mast cell tham gia phản ứng viêm.
Các dấu ấn bề mặt thường dùng để phân biệt bao gồm PDGFRα/β (fibroblast), NG2 và CD146 (pericyte), α-SMA (myofibroblast), CD68 (đại thực bào đệm). Phương pháp flow cytometry và immunohistochemistry kết hợp single-cell RNA-seq giúp khám phá thêm các phân nhóm hiếm, ví dụ fibroblast kích hoạt trong ung thư (cancer-associated fibroblasts – CAFs) hoặc stroma đặc hiệu mô như adipose stromal cells. Experimental Cell Research: Stromal cell types
Cấu trúc và thành phần ngoại bào ma trận
ECM do tế bào stroma tổng hợp gồm ma trận sợi (collagen, elastin) và ma trận nền (glycoprotein fibronectin, laminin, proteoglycan). Collagen I và III tạo độ bền kéo, elastin cung cấp độ đàn hồi; fibronectin và laminin đóng vai trò kết dính tế bào và tín hiệu du nhập (anchorage). Proteoglycan như decorin và versican cung cấp khả năng giữ nước và điều tiết gradient yếu tố tăng trưởng.
ECM không chỉ là khung cơ học mà còn lưu giữ các yếu tố tăng trưởng (TGF-β, FGF, VEGF) và cytokine, giải phóng theo cơ chế protease (MMPs) điều chỉnh. Sự cân bằng tổng hợp và phân hủy ECM quyết định sự linh hoạt hoặc xơ hóa mô. Mô xơ (fibrosis) xuất hiện khi tăng biểu hiện TGF-β dẫn đến tăng tổng hợp collagen và giảm hoạt độ MMP, làm cứng mô và hạn chế chức năng sinh lý. Matrix Biology: ECM composition
| Thành phần ECM | Chức năng | Đơn vị |
|---|---|---|
| Collagen I/III | Cung cấp độ bền kéo | mg/g mô |
| Elastin | Đàn hồi mô | mg/g mô |
| Fibronectin | Kết dính tế bào | µg/mL dịch kẽ |
| Laminin | Gắn tế bào biểu mô | µg/mL dịch kẽ |
| Proteoglycan | Giữ nước, điều tiết tín hiệu | µg/mL dịch kẽ |
Vai trò chức năng trong mô bình thường
Tế bào stroma chịu trách nhiệm duy trì tính toàn vẹn cơ học của mô thông qua việc tổng hợp và tái cấu trúc ngoại bào ma trận (ECM). Fibroblast sản xuất collagen I, III, elastin và proteoglycan để cung cấp độ bền kéo và đàn hồi, trong khi myofibroblast biểu hiện α-SMA (alpha-smooth muscle actin) đóng vai trò co rút vết thương, hỗ trợ đóng sẹo và tái tạo mô. Pericyte quang quanh mao mạch điều tiết tính thấm của thành mạch và ổn định mạch máu, đảm bảo cung cấp oxy và dưỡng chất cho tế bào biểu mô.
Tế bào miễn dịch đệm như đại thực bào mô đệm và mast cell phối hợp với stroma điều chỉnh phản ứng viêm và lành vết thương. Đại thực bào đệm tiết cytokine (TNF-α, IL-6) và giáng hóa vi khuẩn, mast cell giải phóng histamine và protease, tạo điều kiện cho phục hồi mô. Sự cân bằng giữa tổng hợp ECM và hoạt động của protease (MMPs) quyết định mức độ xơ hóa hoặc linh hoạt mô theo nhu cầu sinh lý. Cell: Stromal niche
- Duy trì cấu trúc cơ học bằng ECM
- Cung cấp và điều tiết dinh dưỡng, oxy
- Phối hợp đáp ứng viêm và sửa chữa tổn thương
- Hỗ trợ niche cho tế bào gốc và tái tạo mô
Tương tác giữa tế bào stroma và biểu mô
Giao tiếp giữa stroma và biểu mô thực hiện qua tín hiệu hóa học (paracrine) và cơ-chuyển hóa (mechanotransduction). Stroma giải phóng yếu tố tăng trưởng như TGF-β, FGF và HGF, kích thích biệt hóa và tăng sinh biểu mô. Đồng thời, độ cứng của ECM truyền qua focal adhesion kinases (FAK) và YAP/TAZ điều hòa biểu hiện gene biệt hóa. Nat Rev Cancer: Stromal–epithelial crosstalk
Các đường tín hiệu Wnt, Notch và Hedgehog cũng tham gia điều tiết tương tác stroma–biểu mô. Trong da, Wnt từ stroma duy trì tế bào mầm keratinocyte; trong đường tiêu hóa, Notch kích thích phân chia tế bào niêm mạc. Sự mất cân bằng tín hiệu này có thể dẫn đến phì đại mô hoặc chuyển dạng ác tính. Tensin, integrin và cadherin đóng vai trò kết nối vật lý, hỗ trợ truyền lực cơ học qua liên kết điểm bám (focal adhesion) và kết nối gian bào (adherens junction).
Stroma trong bệnh lý ung thư
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) là dòng stroma hoạt hóa trong vi môi trường khối u, chịu tác động của TGF-β và PDGF từ tế bào ung thư. CAFs tiết MMP-2, MMP-9 làm thoái hóa ECM, tạo đường đi cho tế bào ác tính di căn, đồng thời giải phóng VEGF thúc đẩy tân mạch. ECM xơ hóa và cứng hóa làm tăng khả năng di chuyển qua tensional forces và giảm tính thấm của thuốc điều trị. NCBI PMC: CAFs in cancer
Stroma ung thư còn điều tiết miễn dịch bằng cách thu hút đại thực bào ức chế (M2 TAMs) và tế bào T tiết IL-10, tạo vùng miễn dịch “lạnh” khối u, giảm hiệu quả liệu pháp miễn dịch. Sự tương tác qua exosome và cytokine (IL-6, CXCL12) giữa CAFs và tế bào ung thư tăng cường kháng thuốc và sinh tồn tế bào ác tính. Độ đa hình chức năng của CAFs cho thấy cần lựa chọn mục tiêu điều trị chính xác.
Phương pháp nghiên cứu tế bào stroma
Mô hình 2D culture cung cấp điều kiện đơn giản nhưng không tái hiện vi môi trường 3D; do đó, organoid và spheroid 3D đang được áp dụng rộng rãi. Organoid kết hợp tế bào biểu mô và stroma trên scaffold hydrogel hoặc decellularized ECM mô phổi, gan, ruột mô phỏng cấu trúc sinh lý. Nat Methods: scRNA-seq stromal cells
Single-cell RNA-seq (scRNA-seq) cho phép phân tích phức tạp phân nhóm stroma theo biểu hiện gene, phát hiện CAF coneshapes phụ trách hệ miễn dịch hoặc ECM. Imaging mass cytometry (IMC) cung cấp bản đồ không gian protein stroma–biểu mô với đa kênh đồng thời. Bảng tóm tắt phương pháp:
| Phương pháp | Đặc điểm | Ứng dụng |
|---|---|---|
| Organoid 3D | Scaffold ECM | Mô phỏng vi môi trường |
| scRNA-seq | Đơn tế bào | Phân nhóm stroma |
| IMC | Định vị protein | Bản đồ không gian |
| Lattice Light-Sheet Microscopy | Phân giải cao | Quan sát động học |
Ứng dụng lâm sàng và triển vọng nghiên cứu
Liệu pháp hướng vào stroma bao gồm ức chế LOX (lysyl oxidase) giảm độ cứng ECM, kết hợp kháng TGF-β ngăn CAF hoạt hóa. Thuốc Pamrevlumab (anti-CTGF) đang thử nghiệm lâm sàng pha III cho xơ phổi và ung thư tuyến tụy. ClinicalTrials.gov: stromal therapies
Tái tạo tổ chức dựa trên tế bào MSCs chỉnh sửa gen (CRISPR/Cas9) triển vọng trị liệu tim mạch và xương khớp. Kỹ thuật decellularized ECM làm khung cấy ghép cho mô gan và thận bioartificial. Liệu pháp peptide kháng MMP và inhibitor integrin (Cilengitide) đang khảo sát giai đoạn tiền lâm sàng nhằm ngăn di căn. Tương lai hướng đến kết hợp thuốc đích stroma–cell therapy–miễn dịch để kiểm soát toàn diện.
Tài liệu tham khảo
- Quail, D. F., Joyce, J. A. “Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis.” Nat Med, 2013;19(11):1423–1437.
- Kalluri, R. “The biology and function of fibroblasts in cancer.” Nat Rev Cancer, 2016;16(9):582–598.
- Bissell, M. J., Hines, W. C. “Why don’t we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression.” Nat Med, 2011;17(3):320–329.
- Lei, X., Zhou, Q., Li, H. “Organoid models of tumor microenvironment: a new tool for precision oncology.” Mol Cancer, 2021;20(1):13.
- Sharon, E., et al. “Imaging mass cytometry for spatial proteomics in tissues.” Nat Methods, 2019;16(3):333–338.
- Wang, Y., Meda, F., Ma, X. “Mechanotransduction in fibrosis and cancer.” Nat Rev Mol Cell Biol, 2023;24(4):227–246.
- ClinicalTrials.gov. “Stromal-targeted therapies in clinical trials.” https://www.clinicaltrials.gov/.
- Masson, P., et al. “LOX inhibition in fibrosis and cancer.” Sci Transl Med, 2022;14(632):eabf8577.
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề tế bào stroma:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5